Dans ce deuxième article (de deux – première partie ici) sur l’évolution du dopage sanguin dans le sport, Marc Kluszczynski nous entretient du probable Graal dans ce registre, celui de l’hémoglobine soluble dans le plasma et tirée de vers marins, ainsi que des possibles nouveaux développements plus récents.
Je remercie encore une fois Marc d’avoir permis cet éclairage sur les nouvelles techniques de dopage dans le sport, un dossier pertinent pour tout ceux qui, comme moi, s’interrogent actuellement sur certaines performances offertes en cyclisme professionnel. Sans mettre tout le monde dans le même panier bien sûr.
Où en est le dopage sanguin? par Marc Kluszczynski (partie 2)
Une autre origine possible des hémoglobines est apparue dès les années 2000. Des scientifiques ont alors réussi à extraire l’hémoglobine du ver de terre (Lumbricus terrestris). Cette hémoglobine était toutefois 50 fois plus grosse que l’hémoglobine humaine, donc peu intéressante pour le dopage.
Dès 2002, Franck Zal, biologiste à Morlaix, s’intéresse au ver des marées basses (Arenicola marina) creusant des sillons sur les plages de Bretagne. Comment ce ver arrive-t-il à survivre plusieurs heures sans pouvoir extraire l’oxygène de l’eau ? En 2008, il parvient enfin à extraire son hémoglobine. Mais ce sera une autre hémoglobine de ver qui sera découverte dans l’affaire Aderlass. C’est que plusieurs groupes pharmaceutiques avaient déjà profité des travaux du Dr Zal.
L’hémoglobine de l’Arenicola marina (M-101 ou Hemo2Life) possède des propriétés impressionnantes : elle n’est pas encapsulée dans un globule rouge et est donc soluble dans le plasma. Elle transporte 40 fois plus d’oxygène que l’hémoglobine humaine (156 atomes d’oxygène contre 4) grâce à sa structure en double hexagone et elle est 250 fois plus petite qu’un globule rouge. Elle est rigoureusement atoxique, n’est pas immunogène, ne provoque pas de vasoconstriction ni d’hypertension artérielle. Elle possède même des propriétés antioxydantes qui lui permettent de prolonger son activité. Lyophilisée en poudre, elle se conserve plusieurs années à température ambiante et s’administre en intraveineuse.
Le produit a une durée de vie courte (demi-vie : 2,5 jours) et disparaît totalement de l’organisme en cinq jours. Le test de détection, qui n’existe que pour M-101, n’est valable que quelques heures. Des microdoses ne seraient détectables qu’entre 4 et 24 heures après l’administration, voire pas du tout selon la quantité utilisée !
Hemo2Life est utilisée en thérapeutique pour prolonger la durée de vie d’un organe à transplanter (greffon). L’armée est bien sûr intéressée pour le traitement des blessures de guerre et des hypoxies cérébrales causées par exemple par le souffle d’une explosion. Il y a fort à parier que ces hémoglobines de vers marins soient déjà utilisées en cyclisme, et pas seulement celle du laboratoire français.
La recherche de nouveaux agents stimulants de l’érythropoïèse reste d’actualité
Le marché mondial du traitement de l’anémie est tellement juteux que les grandes firmes pharmaceutiques rivalisent d’imagination pour créer de nouvelles substances agissant sur l’érythropoïèse.
L’utilisation de l’EPO reste toutefois d’actualité : il existe encore vraisemblablement une bonne centaine de copies d’époétines non approuvées, ou encore de biosimilaires (qui différent de quelques sucres sur la chaîne glycosylée) et pour lesquelles on ne connaît pas la référence amenant à un test positif au contrôle. Leur emploi, on l’a dit, présente un risque de contrôle positif et n’est plus aussi généralisé qu’il y a vingt ou trente ans.
Si l’EPO agit au début de l’érythropoïèse (maturation des réticulocytes), une nouvelle classe d’agents stimulants de l’érythropoïèse agit à la fin en diminuant la prolifération des précurseurs érythroïdes : ce sont les protéines de fusion du récepteur à l’activine II. Elles sont représentées par le luspatercept (Reblozyl) administré en sous-cutané. Il est commercialisé dans le traitement de l’anémie lors de la bêta-thalassémie (malformation génétique de l’hémoglobine).
Des essais de phase II avant commercialisation sont menés actuellement avec le sotatercept (ACE-011) dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Ces produits sont encore indétectables. Le risque de thrombose, comme avec l’EPO, existe toutefois.
Comment ici ne pas repenser à certaines situations malheureuses étant survenues au début de l’utilisation de l’EPO? Cyclistes devant pédaler la nuit afin de limiter les risques d’accidents cardiaques, vague de décès parmi les cyclistes néerlandais en 1989 et 1990… À la vue de ces situations, la récente et mystérieuse vague de décès parmi les jeunes cyclistes belges et qui s’est arrêtée brutalement en 2018, fait peur.
(Note supplémentaire: Entre 2016 et 2018, sept jeunes coureurs belges sont décédés de problèmes cardiaques, sans pour autant que ces décès aient été attribués directement à une pratique interdite dans le sport. On sait seulement que ce nombre élevé de morts subites ne concorde pas avec les statistiques de morts subites d’origine cardiaque chez les jeunes sportifs (1 à 3 pour 30.000 tous sports confondus.)
Les inhibiteurs de l’HIF-1α-prolylhydroxylase (annoncés en 2006) ne font plus parler d’eux après le cas positif du marcheur français Bertrand Moulinet en 2015 (FG-4592 ou roxadustat). Ces produits, facilement détectables, inhibent la dégradation d’un facteur sécrété en cas d’hypoxie. L’organisme, berné, se met à fabriquer de l’EPO, le tout dans un parfait équilibre physiologique. Y en a-t-il de nouveaux ?
Les mimétiques de l’EPO (hématide d’Affymax, SEStide ou Hemomer d’Aplagen) avaient laissé entrevoir de gros espoirs quant à leur facilité d’utilisation ; sous forme de comprimés, conservés à température ambiante, le SEStide était déjà présent lors des mondiaux d’athlétisme de Berlin en 2019. L’hématide sera retiré de la vente en 2013 suite à des réactions d’hypersensibilité mortelle.
On peut aussi agir sur l’affinité de l’oxygène pour l’hémoglobine. Dans l’organisme, le 2,3-DPG (diphosphoglycérate) diminue cette affinité. L’oxygène se trouve ainsi relargué plus facilement vers les muscles. L’ITPP (Myo Inositol Trispyrophosphate), en délestant plus facilement que le 2,3-DPG l’oxygène de l’hémoglobine, favorise la sécrétion de l’EPO endogène dans des limites physiologiques. Un cas positif est survenu en hippisme en 2019 !
Des substances à surveiller dans l’avenir
Les plus fortunés et les plus malins ont possiblement accès à des substances en cours d’expérimentation.
GlaxoSmithKline (GSK) étudie la voie enzymatique des DYRK-3. Cette kinase se trouve dans les précurseurs des globules rouges et inhibe l’érythropoïèse. Les inhibiteurs du DYRK-3 (GSK 626616 en phase II) agiront donc en favorisant la production des globules rouges.
Le PBI 1402 (Pro Metic Biosciences Inc) en phase II imite le mode d’action de l’EPO au niveau des cellules souches sanguines, mais possède un mécanisme différent car il ne se lie pas au même récepteur membranaire. Ces deux molécules, actives par voie orale (en comprimé) sont encore en stade d’expérimentation.
En conclusion
La lutte antidopage, et l’AMA, qui doivent mettre au point les tests de détection et les valider, sont probablement actuellement dépassés par la multiplicité des approches structurelles des nouvelles substances agissant sur l’oxygénation musculaire.
La mise au point des tests de détection basée sur des méthodes classiques marque le pas, certains nouveaux produits nécessitant une méthode biotechnologique difficile à mettre au point et très onéreuse.
La lutte contre le dopage n’a jamais été facile.
Et on revient à deux choses, la volonté d’agir, et surtout l’argent, qui demeure plus que jamais le nerf de la guerre. Les budgets annuels des organismes de lutte antidopage sont dérisoires si on compare avec ceux investis ailleurs. Une seule journée en Afghanistan pour les États-Unis coutait deux fois le budget annuel de l’AMA (et ce pendant 20 ans) !
Le dopage a (hélas!) certainement encore de beaux jours devant lui.
